
Duke Nukem porta il suo Mighty Boot a New York. Utilizzando il GLOPP (Gluon Liquid Omega-Phased Plasma), il meccanico maniaco Morphix ha trasformato le creature di New York City in un esercito di mutanti assetati di sangue. In Duke Nukem: Manhattan Project, Duke deve impiegare il WIN (Weapons, Insults and Name-Calling) per liberare la città dai cattivi basati su sostanze vischiose e restituire pace e tranquillità a The City That Never Sleeps.
| PC | 14 maggio 2002 |
| X360 | 23 giugno 2010 |
| Mac | 23 aprile 2013 |
| iOS | 9 gennaio 2014 |

| Audio | Sottotitoli | Interfaccia | |
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| English (US) | ✓ | ✓ |