
Pour la première fois, des héros et des méchants emblématiques de Nickelodeon s'unissent véritablement et s'entrecroisent dans plusieurs environnements d'animation Nickelodeon, interagissant les uns avec les autres et collaborant pour résoudre des énigmes dans cette aventure ultime sur les jeux Nick. Les personnages jouables proviennent des émissions Nickelodeon les plus populaires, tels que SpongeBob SquarePants, The Fairly OddParents, l'équipe Rocket Power, Jimmy Neutron et Tak. Nicktoons marque également le premier jeu vidéo de nouvelles propriétés Nickelodeon, Danny Phantom et Rugrats All Grown Up.
Le jeu commence avec SpongeBob découvrant que Plankton prend le contrôle de Bikini Bottom à l'aide de machines-aspirateurs géantes. Goddard sort d'un portail derrière la maison de SpongeBob, et lui transmet un message de la part de Jimmy Neutron. En suivant Goddard à travers le portail, il rencontre Jimmy Neutron, Timmy Turner et Danny Phantom dans le laboratoire de Jimmy. Jimmy recouvre SpongeBob d'une humidité auto-régénérante pour l'empêcher de se déshydrater. Jimmy explique que son invention la plus récente, la Machine à Portail Universel, a été copiée par le professeur Calamitous, qui a formé un Syndicat avec Plankton, Vlad Plasmius et Denzel Crocker, et qui siphonnent déjà de l'énergie depuis leurs mondes. Les héros tentent de se téléporter à Casper High, mais atterrissent dans le château de Vlad, où il révèle que son portail fantôme prélève de l'énergie depuis la Zone des Esprits, et a capturé les parents de Danny. Vlad assomme le groupe et les emprisonne dans la Prison de la Zone des Esprits. En s'amusant avec le Box Ghost, les héros s'échappent après avoir vaincu Walker. Danny conduit les héros au portail fantôme des Fenton Works, où ils rencontrent Sam Manson et Tucker Foley. En revenant au château, le groupe détruit les générateurs du portail. Danny possède son père et utilise ses Gants Fantômes pour écraser Vlad, mais celui-ci réussit à s'échapper. Les héros se rendent ensuite à Bikini Bottom, utilisant la gomme à air de Jimmy pour respirer sous l'eau. Sandy Cheeks les envoie dans les Champs de Meduses pour rencontrer Patrick Star, mais elle est aspirée par un récolteur de méduses. Après avoir détruit les récolteurs, le groupe se retrouve sur le navire du Hollandais Volant. Danny le persuade de les laisser partir en échange de lui ramener ses anciens équipiers. Arrivés au Chum Bucket, ils libèrent Patrick et les méduses. Sur le toit, ils combattent Plankton qui pilote un énorme crabe robotique pour sauver M. Krabs, et découvrent que les méchants extraient de l'énergie pour alimenter une Machine de Fin du Monde. À Dimmsdale, les héros s'infiltrant et coupent l'alimentation électrique de la forteresse dorée de Crocker. Ils se rendent ensuite dans le Monde des Fées, où ils rencontrent Jorgen von Strangle, libèrent les fées et battent Crocker qui pilote un exosquelette à The Big Wand. Le groupe retourne ensuite au laboratoire de Jimmy et rencontre Cindy Vortex. Jimmy réalise alors que Calamitous a planté un minirobot espion dans Goddard pour le surveiller. Les héros utilisent le rayon réduisant de Jimmy pour se rapetisser et entrer dans Goddard, battent le minirobot et le piratent pour localiser le repaire de Calamitous. Les héros battent le Syndicat, et SpongeBob débranche la Machine de Fin du Monde. Avec Calamitous en prison, Jimmy donne à chaque héros un Neutronic Recaller au cas où un incident surviendrait à l'avenir, et ils se séparent.
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