
Per la prima volta mai, i veri eroi e i cattivi più popolari di Nickelodeon si uniscono e si incrociano in diversi ambienti dei cartoni animati Nickelodeon, interagendo tra loro e collaborando per risolvere enigmi in questa avventura ludica definitiva di Nick. I personaggi giocabili provenienti dagli spettacoli più popolari di Nickelodeon includono SpongeBob SquarePants, The Fairly OddParents, la squadra Rocket Power, Jimmy Neutron e Tak. Nicktoons segna inoltre il debutto videoludico delle nuove proprietà Nickelodeon Danny Phantom e Rugrats All Grown Up.
Il gioco inizia con SpongeBob che scopre che Plankton sta prendendo il controllo di Bikini Bottom con macchine aspirapolvere gigantesche. Goddard esce da un portale dietro casa di SpongeBob e gli mostra un messaggio da parte di Jimmy Neutron. Seguendo Goddard attraverso il portale, incontra Jimmy Neutron, Timmy Turner e Danny Phantom nel laboratorio di Jimmy. Jimmy ricopre SpongeBob con una sostanza umidificante autorigenerante per evitare che si disidrati. Jimmy spiega che la sua ultima invenzione, la Universe Portal Machine, è stata copiata da Professor Calamitous, che ha formato un Sindacato con Plankton, Vlad Plasmius e Denzel Crocker, e sta già rubando energia dai loro mondi. I eroi tentano di teleportarsi a Casper High, ma arrivano nel castello di Vlad, dove rivela che il suo portale fantasma sta sottraendo energia dalla Zona Fantasma e ha catturato i genitori di Danny. Vlad colpisce il gruppo facendoli svenire e li imprigiona nella Prigione della Zona Fantasma. Facendosi amico lo Spirito della Scatola, i eroi riescono a fuggire dopo aver sconfitto Walker. Danny guida i eroi al portale fantasma Fenton Works, dove incontrano Sam Manson e Tucker Foley. Al loro ritorno al castello, il gruppo distrugge i generatori del portale. Danny possiede suo padre e usa i suoi Guantoni Fantasma per picchiare Vlad, ma quest'ultimo riesce a fuggire. I eroi viaggiano quindi a Bikini Bottom, utilizzando la gomma d'aria di Jimmy per respirare sott'acqua. Sandy Cheeks li manda nei Campi delle Meduse per incontrare Patrick Star, ma viene risucchiata in un raccoglitore di meduse. Dopo aver distrutto i raccoglitori, il gruppo si ritrova sulla nave del Flying Dutchman. Danny convince il Dutchman a lasciarli andare in cambio del recupero dei suoi vecchi compagni. Giunti al Chum Bucket, liberano Patrick e le meduse. Sul tetto, combattono Plankton che pilota un enorme granchio robotico per salvare Mr. Krabs, e scoprono che i cattivi hanno estratto energia per alimentare una Macchina dell'Apocalisse. A Dimmsdale, i eroi infiltrano e disattivano l'alimentazione dell'incastellata dorata di Crocker. Poi si dirigono nel Mondo delle Fate, dove incontrano Jorgen von Strangle, liberano le fate e sconfiggono Crocker che pilota un esoscheletro al The Big Wand. Il gruppo torna quindi nel laboratorio di Jimmy e incontra Cindy Vortex. Jimmy si rende conto che Calamitous ha piazzato un insetto-spia in Goddard per spiare lui. I eroi usano il raggio rimpicciolitore di Jimmy per ridursi di dimensione e entrare in Goddard, sconfiggono l'insetto-spia e lo hackano per localizzare la base di Calamitous. I eroi sconfiggono il Sindacato e SpongeBob stacca la Macchina dell'Apocalisse. Con Calamitous in prigione, Jimmy dà a ciascun eroe un Neutronic Recaller in caso di futuri incidenti, e si separano.
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