
Pela primeira vez, uma verdadeira colaboração de heróis e vilões populares da Nickelodeon se une e se cruza em diversos ambientes de desenhos animados da Nickelodeon, interagindo entre si e trabalhando juntos para resolver quebra-cabeças nessa aventura ultimate da Nick. Personagens jogáveis dos desenhos animados mais populares da Nickelodeon incluem SpongeBob SquarePants, The Fairly OddParents, a equipe Rocket Power, Jimmy Neutron e Tak. Nicktoons também marca a estreia em jogos eletrônicos de novas propriedades da Nickelodeon, Danny Phantom e Rugrats All Grown Up.
O jogo começa com SpongeBob descobrindo que Plankton está tomando conta de Bikini Bottom com máquinas aspiradoras gigantes. Goddard sai de um portal atrás da casa de SpongeBob e exibe uma mensagem para ele de Jimmy Neutron. Seguindo Goddard pelo portal, ele encontra Jimmy Neutron, Timmy Turner e Danny Phantom no laboratório de Jimmy. Jimmy cobre SpongeBob com uma umidade autoregenerativa para mantê-lo hidratado. Jimmy explica que sua invenção mais recente, a Máquina de Portal Universal, foi copiada pelo Professor Calamitous, que formou uma Síndicate com Plankton, Vlad Plasmius e Denzel Crocker, e já estão roubando energia dos seus mundos. Os heróis tentam se teletransportar para a Escola Casper, mas chegam ao castelo de Vlad, onde ele revela que seu portal de fantasmas está sugando energia da Zona Fantasma, e capturou os pais de Danny. Vlad derruba o grupo e os prende na Prisão da Zona Fantasma. Ao fazer amizade com o Box Ghost, os heróis escapam após derrotar Walker. Danny leva os heróis ao portal de fantasmas Fenton Works e encontra Sam Manson e Tucker Foley. Ao retornar ao castelo, o grupo destrói os geradores do portal. Danny possuí seu pai e usa os Guantes Fantasma para esmurrar Vlad, mas acaba escapando. Os heróis então viajam para Bikini Bottom, usando o chiclete de ar de Jimmy para respirar sob a água. Sandy Cheeks os envia para o Campo de Medusas para encontrar Patrick Star, mas é sugada para uma máquina de captura de medusas. Após destruir as máquinas, o grupo se encontra no navio do Flying Dutchman. Danny persuade-o a deixá-los ir em troca de trazer de volta seus antigos companheiros. Ao chegar no Chum Bucket, eles libertam Patrick e as medusas. No telhado, eles lutam contra Plankton pilotando um caranguejo robótico gigante para resgatar o Sr. Krabs, e descobrem que os vilões têm estado extraídos energia para alimentar uma Máquina do Fim dos Tempos. Em Dimmsdale, os heróis infiltram e desligam a energia da fortaleza dourada de Crocker. Eles então seguem para o Mundo das Fadas, onde encontram Jorgen von Strangle, libertam as fadas e derrotam Crocker pilotando um exoesqueleto no Big Wand. O grupo então retorna ao laboratório de Jimmy e encontra Cindy Vortex. Jimmy então percebe que Calamitous plantou um inseto robótico em Goddard para espioná-lo. Os heróis usam o raio de encolhimento de Jimmy para se encolherem e entrarem em Goddard, derrotam o inseto robótico e o hackeiam para localizar a caverna de Calamitous. Os heróis derrotam a Síndicate, e SpongeBob desliga a Máquina do Fim dos Tempos. Com Calamitous na prisão, Jimmy dá aos heróis cada um um Neutronic Recaller, caso haja uma futura ocorrência, e eles se despedem.
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