
Tohno Shiki apprende di una nuova serie di omicidi a Misaki simili a quelli avvenuti in Tsukihime. Mentre cerca l'assassino, incontra Sion Eltnam Atlasia, che inizia un combattimento con lui, tentando di catturarlo. Dopo la lotta, lei rivela che il motivo per cui ha cercato di catturarlo è per mettersi in contatto con l'"Antenato Vero" (riferendosi ad Arcueid), onde ottenere informazioni sulle "cure per la vampirizzazione". Shiki decide quindi di aiutarla in questa impresa. Il seguito dei visual novel Tsukihime e Kagetsu Tohya, Melty Blood è un ibrido tra visual novel e gioco di combattimento. La storia procede attraverso una serie di combattimenti. A seconda dell'esito di ciascun combattimento, la storia si ramifica in uno dei due modi possibili. Alla fine, ciò corrisponde all'epilogo del gioco. Le prime uscite su PC avevano storie in stile avventura con ramificazioni e un numero multiplo di finali, insieme a una secondaria storia in modalità arcade. Le versioni successive includono soltanto la modalità arcade, ma offrono molti più personaggi.
| Audio | Sottotitoli | Interfaccia | |
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| 日本語 | ✓ |