
Il seguito al beat 'em up aggiornato del 2003, Teenage Mutant Ninja Turtles 2: Battle Nexus immerge nuovamente la quartetta delle tartarughe in un'altra avventura tratta dalla seconda stagione della serie, questa volta permettendo all'intero team di collaborare insieme grazie a una modalità multiplayer per 4 giocatori. Ogni tartaruga possiede ora le sue abilità uniche e mosse di combattimento speciali che si adattano al suo carattere: ad esempio, operare interruttori e computer, o spostare o distruggere oggetti fissi. In modalità singolo giocatore, i giocatori possono cambiare tartaruga in tempo reale per completare i vari compiti. In alcune fasi del gioco, le tartarughe partecipano anche a sezioni di gara su diversi tipi di terreno. Man mano che i giocatori avanzano nel gioco, possono trovare oggetti segreti, abilità e potenziamenti, incluso l'originale gioco arcade Teenage Mutant Ninja Turtles degli anni '80.
Il gioco inizia con una battaglia contro la Foot Clan e Hun nel grattacielo di Oroku Saki. La Foot viene sconfitta e il Maestro Splinter scompare misteriosamente. Le Tartarughe seguono la traccia fino a un edificio contrassegnato con "T.C.R.I.", che si rivela nascondere un bizzarro segreto sotto la sua innocua apparenza: i suoi impiegati sono membri di una razza aliena a forma di cervello, gli Utroms. Mentre combattono questi nuovi strani nemici, le Tartarughe vengono accidentalmente teletrasportate in punti diversi della galassia, incontrando il professore Fugitoid Honeycutt su D'Hoonib, e finiscono nel mezzo della guerra tra i Triceratons e la Federazione - entrambi i lati cercano il Fugitoid per la sua tecnologia. Lungo il percorso, incontrano un cacciatore di taglie intergalattico di nome Slashuur. Ritenuto il più potente cacciatore di taglie dell'universo, Honeycutt aveva sentito leggende su di lui da bambino. In modo ironico, è proprio Honeycutt che Slashuur cerca, essendo stato assunto dai Triceratons per catturarlo. Dopo che le Tartarughe lo sconfiggono, Slashuur rivela di conoscere Hamato Yoshi prima di andarsene. Prima di fuggire dal pianeta natale dei Triceratons, le Tartarughe fanno amicizia e liberano un nobile guerriero Triceraton che era stato costretto a combattere come gladiatore, Traximus. Al loro ritorno sulla Terra e nel palazzo T.C.R.I., si scopre che gli Utroms avevano soccorso un Splinter ferito e lo stavano curando. Gli Utroms mettono la TMNT e Splinter in una macchina di realtà virtuale per spiegargli meglio le loro origini. Centinaia di anni fa, gli Utroms viaggiavano per la galassia, trasportando un criminale assassino della loro specie, Ch'rell. La loro nave crasha sulla Terra nel paese del Giappone. Ch'rell fugge, mentre gli Utroms sono costretti ad aspettare che la tecnologia terrestre raggiunga la loro, in modo da poter tornare a casa. Dopo un po' di tempo, quando gli Utroms hanno reclutato l'aiuto di alcuni umani come Guardiani Ninja, gli Utroms vengono assaliti da un potente signore della guerra armato, conosciuto come The Shredder. Nel frattempo, nel mondo reale, Baxter Stockman saboteggia la macchina della realtà virtuale, e i pericoli al suo interno vengono presentati come reali per le Tartarughe e Splinter. Dopo aver sconfitto Shredder e i suoi Ninja Foot feudali, le Tartarughe incontrano l'Utrom Mortu, che gli dà un dispositivo che permette loro di tornare nel mondo reale. Purtroppo, quando ci riescono, scoprono che Shredder e la Foot stanno attaccando il palazzo T.C.R.I. Durante la loro lotta, un dispositivo di distruzione organica viene piazzato, e gli Utroms fuggono attraverso il loro Transmat. Le Tartarughe sconfiggono Shredder prima che possa inseguirli, e si scopre che non solo questo Shredder è lo stesso che avevano visto in Giappone feudale, ma è anche l'Utrom malvagio Ch'rell! Le Tartarughe riescono a fuggire dal palazzo prima che il dispositivo venga attivato, ma Ch'rell non è così fortunato. Le Tartarughe incontrano successivamente un enorme coccodrillo antropomorfo nei canali, di nome Leatherhead. Dopo una zuffa, Leatherhead capisce che lui e le Tartarughe sono dalla stessa parte. Racconta la sua origine; era un coccodrillo neonato, trovato da un Utrom e adottato. Leatherhead è entrato in contatto con una sostanza Ooze di Retromutageno, e si è trasformato in quello che è oggi, proprio come le Tartarughe. Viveva con gli Utroms, considerandoli la sua famiglia. Quando il palazzo T.C.R.I. è esploso, lui è fuggito nei canali e si è stabilito nella vecchia tana delle Tartarughe, cercando di costruire un suo Transmat per seguire gli Utroms. Purtroppo, si scopre che il suo compagno in questa impresa non era altri che Baxter Stockman, che fingeva di essere alleato con gli Utroms. Baxter, realizzando che la sua farsa era scoperta, ha lanciato un serbatoio chimico e fuggito, causando il crollo del soffitto della tana di Leatherhead. Leatherhead esorta i suoi nuovi amici a fuggire mentre lui tiene a bada il crollo. Le Tartarughe riescono a scappare giusto in tempo per vedere il soffitto crollare completamente su Leatherhead.
| NGC | 19 ottobre 2004 |
| PS2 | 19 ottobre 2004 |
| XBOX | 19 ottobre 2004 |
| PC | 29 ottobre 2004 |



