
Tomodachi Collection se desarrolla en una isla en medio del mar, que puede ser poblada con varios Miis creados mediante el Mii Maker integrado o transferidos de manera inalámbrica desde una consola Wii. A estos Miis se les puede asignar una voz y personalidad personalizadas según las preferencias del jugador.
El elenco está compuesto completamente por Miis creados por los usuarios. Los jugadores pueden transferir Miis directamente desde su consola Wii a su Nintendo DS o crear nuevos usando el Mii Maker dentro del juego. El jugador elige su apariencia y personalidad y luego los ayuda con sus problemas, como hacer amigos y realizar tareas cotidianas, además de darles ropa, comida y artículos especiales para ayudarles a ganar experiencia. Los Miis pueden interactuar entre sí en relaciones, como amistades. Cuando un Mii gana suficiente experiencia, sube de nivel y recibe recompensas. Nuevas áreas y tiendas se desbloquean en la isla al jugar el juego y cumplir varias condiciones, como la Sala de Preguntas, donde el jugador también puede preguntarle a los Miis cualquier cosa o hacerles votar por una cierta opción.
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