
Tomodachi Collection se déroule sur une île au milieu de la mer, pouvant être peuplée de différents Miis créés via l'outil Mii Maker intégré, ou transférés sans fil depuis une console Wii. Ces Miis peuvent être dotés d'une voix et d'une personnalité personnalisées selon les préférences du joueur.
L'ensemble des personnages est composé de Miis créés par les utilisateurs. Les joueurs peuvent transférer des Miis directement depuis leur console Wii vers leur Nintendo DS, ou en créer de nouveaux en utilisant l'outil Mii Maker intégré au jeu. Le joueur choisit leur apparence et leur personnalité, puis les aide à résoudre leurs problèmes, comme faire des amis ou accomplir des tâches quotidiennes, tout en leur offrant des vêtements, de la nourriture et des objets spéciaux pour les aider à accumuler de l'expérience. Les Miis peuvent interagir les uns avec les autres dans diverses relations, comme l'amitié. Lorsqu'un Mii accumule suffisamment d'expérience, il monte de niveau et reçoit des récompenses. De nouvelles zones et magasins s'activent progressivement sur l'île en jouant au jeu et en remplissant diverses conditions, comme la Salle des Questions, où le joueur peut poser n'importe quelle question aux Miis, ou encore les faire voter sur un choix particulier.
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