
Die grundlegende Spielmechanik des Spiels entspricht der des Originals Painkiller. Der Spieler muss sich zahlreichen Gegnern stellen und sie besiegen, wobei er von einem Ort zum nächsten weitergeht. Alle Waffen verfügen über alternative Feuermodi. Während die meisten Gegner und alle originalen Waffen vorhanden sind, enthält das Spiel auch einige neue zusätzliche Spielmechaniken, die weder im Original noch in dessen anderen Erweiterungen zu finden waren.
William "Wild Bill" Sherman, ehemaliger CIA-Agent und Spezialist für gefährliche Einsätze in der Black Ops Special Unit, hat ein großes Problem: Bei seiner letzten Mission hat er nicht nur den Anführer einer illegalen Drogenoperation und eine ganze Reihe unschuldiger Zivilisten, sondern versehentlich auch sich selbst getötet. Eingekeilt in einem feindlichen Ort zwischen Himmel und Hölle, flackert seine Seele zwischen Millionen namenloser Ungläubiger, während gute und böse Kräfte Wild Bill für ihre eigenen Zwecke nutzen. Doch es stellt sich heraus, dass nichts so ist, wie es am Anfang scheint – löse das Rätsel und verändere das Gleichgewicht zwischen Himmel und Hölle ein wenig!

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