
Il gameplay di base del gioco è lo stesso del originale Painkiller. Il giocatore deve fronteggiare numerosi nemici e sconfiggerli, spostandosi da un'area all'altra. Tutte le armi hanno regimi di fuoco alternativi. Sebbene la maggior parte dei nemici e tutte le armi originali siano presenti, il gioco include alcuni nuovi elementi di gioco non visti nel gioco originale né nelle sue altre espansioni.
William "Wild Bill" Sherman, un ex agente della CIA e specialista di missioni pericolose nell'unità speciale Black Ops, ha un grosso problema: durante l'ultimo incarico ha non solo ucciso il capo di un'operazione illegale di droga e un gruppo di civili innocenti, ma ha commesso un fatale errore anche con sé stesso. Intrappolato in un luogo ostile tra paradiso e inferno, la sua anima vacilla tra i milioni di infedeli senza volto e le forze del bene e del male iniziano a sfruttare Wild Bill per i loro scopi. Ma, si scoprirà che nulla è come sembrava all'inizio - risolvi il mistero e ribalta un po' l'equilibrio tra paradiso e inferno!

| Audio | Sottotitoli | Interfaccia | |
|---|---|---|---|
| English (US) | ✓ | ||
| Français | ✓ | ||
| Deutsch | ✓ | ||
| Italiano | ✓ | ||
| Español (España) | ✓ |