
Le gameplay de base du jeu est identique à celui de l'original Painkiller. Le joueur doit affronter de nombreux ennemis et les vaincre, en se déplaçant d'un lieu à un autre. Toutes les armes disposent de régimes de tir alternatifs. Bien que la majorité des ennemis et toutes les armes originales soient présentes, le jeu inclut quelques nouveaux éléments de gameplay absents de l'original et de ses autres extensions.
William "Wild Bill" Sherman, un ancien agent de la CIA et spécialiste des missions dangereuses dans l'unité spéciale Black Ops, a un gros problème : lors de son dernier travail, il a non seulement tué le chef d'une opération illégale de drogue et une flopée de civils innocents, mais aussi par mégarde, lui-même. Pris au piège dans un lieu hostile entre le ciel et l'enfer, son âme vacille entre les millions d'infidèles anonymes et les forces du bien et du mal qui commencent à utiliser Wild Bill à leur propre avantage. Mais, il se révèle que rien n'est aussi simple qu'il y paraît au départ - résolvez l'énigme et redonnez un petit coup à l'équilibre entre le ciel et l'enfer !

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