
La jugabilidad básica del juego es la misma que la del original Painkiller. El jugador tiene que enfrentarse a numerosos enemigos y vencerlos, moviéndose de un lugar a otro. Todas las armas tienen regímenes alternativos de fuego. Aunque la mayoría de los enemigos y todas las armas originales están presentes, el juego incluye algunos nuevos elementos de jugabilidad que no se habían visto en el original ni en sus otras expansiones.
William "Wild Bill" Sherman, un exagente de la CIA y especialista en misiones peligrosas en la Unidad Especial de Black Ops tiene un gran problema: durante su último trabajo, no solo logró matar al jefe de una operación ilegal de drogas y a un montón de civiles inocentes, sino también a sí mismo por un error fatal. Atrapado en un lugar hostil entre el cielo y el infierno, su alma titila entre los millones de infieles sin rostro y fuerzas de bondad y maldad empiezan a usar a Wild Bill para sus propios intereses. Pero, resulta que nada es como parecía al principio: resuelve el misterio y da un pequeño giro al equilibrio entre el cielo y el infierno.

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